三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）是指肿瘤中同时缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子（HER-2）的乳腺癌。这种类型的乳腺癌被称为“死亡之癌”，因其具有强烈的侵袭性和易于转移的特性，并且可用的靶向治疗手段非常有限。相较于其他乳腺癌患者，TNBC患者的复发与转移风险最高。

传统的化疗在TNBC患者中疗效有限，而免疫疗法作为一种新兴的抗癌治疗策略，在多种实体瘤的治疗中取得了显著进展，但对晚期TNBC的疗效仍不尽如人意。这部分原因可能与肿瘤免疫微环境（Tumor immune microenvironment，TIM）的复杂性有关。因此，开辟新的靶点或治疗策略以提升TNBC的免疫治疗效果显得尤为迫切。

中国科学技术大学的研究团队于2月25日在《Advanced Science》期刊上发表了题为“Reprogramming the Tumor Immune Microenvironment with ICAM-1-Targeted Antibody‒Drug Conjugates and B7-H3-CD3 Bispecific Antibodies”的论文，探讨了重编程TIM对免疫“冷”肿瘤向“热”炎症性肿瘤的转化的重要性。研究中提高药物靶向性、阻断免疫检查点通路以及激活免疫细胞是实现TIM重编程的关键策略。

该研究采用靶向细胞间黏附分子1（ICAM-1）的抗体-药物偶联物与B7-H3-CD3双特异性抗体相结合，从而显著提升了TNBC的免疫治疗效果。联合疗法通过优化药物递送途径，阻断免疫检查点信号，以及激活效应T细胞，诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡（ICD）并释放肿瘤相关抗原。这一过程能够促进树突状细胞成熟、增强细胞毒性CD8+ T细胞的浸润与激活，并减少M2型巨噬细胞和免疫抑制性Treg细胞的数量，从而实现TIM的有效重编程。

该研究所提出的创新策略不仅在促进免疫细胞聚集于转移灶部位方面表现出色，还显著抑制了肺转移病灶的进展。这为基于抗体-药物偶联物（ADC）与B7-H3-CD3双特异性抗体的协同作用构建新型免疫治疗策略，重编程TIM提供了新的视角。

核心机制：从“冷”肿瘤到“热”肿瘤的转变

TIM中的免疫抑制性细胞（如M2型巨噬细胞和调节性T细胞Tregs）以及免疫检查点分子（如B7-H3）是导致肿瘤免疫逃逸的主要因素。

1. ICAM-1靶向ADC的精准打击

ICAM-1在TNBC细胞表面高表达，与肿瘤转移和不良预后密切相关。研究团队开发的ICAM-1-Dxd ADC通过精准靶向ICAM-1，将化疗药物Dxd直接递送至肿瘤细胞，诱导免疫原性细胞死亡（ICD），并释放肿瘤相关抗原（TAAs）及危险信号分子（DAMPs），如ATP和HMGB1等，从而激活树突状细胞和细胞毒性T细胞。

2. B7-H3-CD3双特异性抗体的免疫激活

B7-H3在多种肿瘤中高表达，抑制T细胞功能。研究中使用的B7-H3-CD3双特异性抗体通过同时作用于肿瘤细胞表面的B7-H3和T细胞表面的CD3，重编程免疫突触，从而激活T细胞，增强对肿瘤细胞的杀伤能力。此外，该抗体还促进M2型巨噬细胞向M1型的极化，减少免疫抑制细胞的浸润，进而逆转TIM的免疫抑制状态。

实验验证：联合疗法的抗肿瘤潜力

体外实验显示，ICAM-1-Dxd对多种TNBC细胞系表现出高选择性毒性，其IC50值相比于非靶向ADC低约200倍。与B7-H3-CD3双特异性抗体联合后，肿瘤细胞的凋亡率显著增加，并伴随DAMPs的释放和T细胞激活标志物的上调。

在4T1小鼠模型中，联合治疗组的肿瘤生长抑制率高达97.8%，肺转移结节数量减少86.7%，显著延长了生存期。免疫组化分析结果显示，联合治疗促进了CD8+ T细胞的浸润，同时减少了M2型巨噬细胞和Tregs的比例，并上调了促炎细胞因子（如IFN-γ和TNF-α）的表达。

此外，在患者来源的肿瘤模型（PDX）中，联合治疗同样展现了优异的抗肿瘤活性，肿瘤体积缩小58%，并未观察到明显的全身毒性。

创新点与临床意义

该研究的创新之处在于ICAM-1-Dxd通过直接杀伤肿瘤细胞并诱导ICD，为免疫治疗提供抗原，而B7-H3-CD3双特异性抗体则通过解除免疫抑制及激活T细胞，增强抗肿瘤免疫应答。两者在重编程TIM方面形成了双重打击，从而显著提升了治疗效果。

该联合疗法不仅适用于TNBC，还可扩展至其他ICAM-1高表达的实体瘤（如黑色素瘤和结肠癌）。研究中的双特异性抗体具有高亲和力和特异性，为未来的临床转化奠定了坚实的基础。

展望

此项研究首次证实了ICAM-1靶向ADC与B7-H3-CD3双特异性抗体联合治疗TNBC的协同效应，为克服肿瘤免疫抑制微环境提供了新策略。未来将需要进一步优化给药方案，并开展临床试验以验证其安全性和有效性。

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